Disegno dello studio: studio neoadiuvante di fase II, multicentrico, a singolo braccio su donne in post-menopausa con cancro al seno allo stadio iniziale ER-positivo ed HER2-negativo precedentemente non trattato. Le pazienti arruolate riceveranno 6 cicli di trattamento in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile per un totale di 24 settimane (2 settimane di fase di opportunità e 22 settimane di fase neoadiuvante) prima dell’intervento chirurgico.

Obiettivo: valutare l’efficacia e la sicurezza di abemaciclib e giredestrant prima dell’intervento chirurgico in pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, positivo per il recettore estrogenico (ER) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2). Altri importanti obiettivi sono: valutare l’efficacia di abemaciclib e giredestrant nella riduzione dell’espressione di Ki67 dal baseline alla Settimana 2 e nella riduzione del tasso di rischio di ricorrenza (ROR), nella risposta tumorale clinica e radiologica.

Razionale: Tra i SERD orali, il giredestrant (noto anche come GDC-9545) è un potente agente di nuova generazione e un antagonista completo dell’ER. I risultati preliminari presentati all’American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Jhaveri et al., 2021) e alla European Society for Medical Oncology nel 2021 (Hurvitz et al., 2021) hanno mostrato promettenti attività cliniche e tassi di beneficio clinico sia in ambito metastatico che neoadiuvante. In uno studio clinico, nel BC avanzato o metastatico, giredestrant ha mostrato attività antitumorale in tutte le coorti di dose e sottogruppi di pazienti, indipendentemente dallo stato di mutazione del recettore degli estrogeni 1 (ESR1) o dal precedente trattamento con inibitori CDK4/6, fulvestrant o chemioterapia. Inoltre, giredestrant in monoterapia è stato ben tollerato a tutte le dosi, senza tossicità dose-limitante e gli eventi avversi sono stati generalmente di basso grado e in linea con il profilo di sicurezza atteso per le terapie endocrine. Da un ulteriore studio è emerso che il giredestrant sta avendo un impatto biologico maggiore in termini di riduzione di Ki67 rispetto all’anastrozolo a 2 settimane.

Abemaciclib è un inibitore orale, a dosaggio continuo, di CDK4/6 approvato in combinazione con terapia endocrina per il trattamento di HR+ e HER2- BC avanzato sulla base di miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) e nella sopravvivenza globale (OS) in combinazione con fulvestrant e nella PFS in combinazione con gli inibitori delle aromatasi. In uno studio di fase II in una popolazione a prognosi infausta, pesantemente pretrattata con BC metastatico refrattario HR^{+ e}  HER2^–, la somministrazione continua di abemaciclib in monoterapia è stata ben tollerata e ha mostrato un’attività clinica promettente. In uno studio comparativo, abemaciclib alla dose di 150 mg due volte al giorno più fulvestrant è risultato efficace, migliorando significativamente la PFS e il tasso di risposta globale ORR rispetto al solo fulvestrant e ha dimostrato un profilo di sicurezza tollerabile nelle donne con BC avanzato HR+ e HER2- che sono progredite durante il trattamento con terapia endocrina. Quando somministrato come trattamento adiuvante in combinazione con terapia endocrina, abemaciclib ha dimostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) in pazienti con BC precoce HR+ e HER2- linfonodale positivo ad alto rischio di recidiva precoce. Abemaciclib, inoltre, da solo o in combinazione con anastrozolo, ha ottenuto una significativa diminuzione dell’espressione di Ki67 e ha portato a un potente arresto del ciclo cellulare dopo 2 settimane di trattamento rispetto al solo anastrozolo.Negli ultimi anni, gli studi sulle combinazioni di farmaci sono diventati un prezioso strumento di ricerca per esplorare nuove strategie di combinazione, studiare marcatori farmacodinamici che consentono l’identificazione di biomarcatori predittivi per la selezione dei pazienti ed esplorare i meccanismi di risposta endocrina e resistenza a nuove opzioni terapeutiche. Inoltre, questo tipo di sperimentazione accelera lo sviluppo del farmaco. Sulla base dei promettenti risultati di fase I, giredestrant 30 mg è attualmente in fase di ulteriore valutazione in studi randomizzati di fase II e III come agente singolo e in combinazione con inibitori CDK4/6 in pazienti con BC ER+.

Al momento, non è disponibile alcun trattamento di fase 2. Sulla base di queste premesse, abbiamo ritenuto interessante progettare uno studio di trattamento pre-chirurgico di fase II che valuti la sicurezza e l’efficacia di abemaciclib in combinazione con il farmaco endocrino di ultima generazione giredestrant nel carcinoma mammario precoce ER+. In questo studio sono stati inclusi pazienti con ER ≥ 10% perché i dati a disposizione dimostrano che i tumori al seno ER-low positivi (1%-10%) sono molto più simili al carcinoma mammario ER-negativo in termini di essenza molecolare, caratteristiche clinico-patologiche, risposta terapeutica e prognosi. Lo studio servirà anche a comprendere meglio il potenziale clinico della combinazione abemaciclib-giredestrant per contribuire a consolidare questa associazione nel setting neo-adiuvante/adiuvante di ER+ e HER2-BC.